Vía metabólica de la gluconeogénesis

La gluconeogénesis es la síntesis de glucosa nueva (i.e. glucosa que no viene del glicógeno). La producción de glucosa a partir de otros metabolitos es necesaria para el uso como fuente de energía por el cerebro, testículos, eritrocitos, y medula renal debido a que la glucosa es la única fuente de energía para estos órganos. Durante la inanición, sin embargo, el cerebro puede obtener energía a partir cuerpos cetónicos que se convierten en acetil-CoA y desvía hasta el ciclo TCA. Los esqueletos de carbono primarios utilizados para la gluconeogénesis se derivan de piruvato, lactato, glicerol y la alanina amino ácidos y la glutamina. El hígado es el sitio principal de la gluconeogénesis, sin embargo, como se discute más adelante, el riñón y el intestino delgado también tienen papeles importantes que desempeñar en esta vía.

Reacciones de la gluconeogénesis. Las reacciones de "bypass" se indican en verde al igual que la de la fosfoglicerato cinasa. Se incluye esta última reacción debido a que cuando esta es parte de la gluconeogénesis se consume energía. La gluconeogénesis de dos moles de piruvato a 2 moles de 1,3-bifosfoglicerato consume 6 moles de ATP. Esto hace que el proceso de la gluconeogénesis sea muy costoso desde el punto de vista energético considerando que la glucólisis del piruvato solamente produce 2 moles de ATP. Note que se necesitan varios pasos para ir de 2 moles de 1,3-bifosfoglicerato a 1 mole de fructosa-1.6-bifosfato. Primero, existe una reversión de la reacción de la gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa que requiere NADH. Cuando el lactato es el sustrato de la gluconeogénesis el NADH se obtiene de la reacción del lactato deshidrogenasa, y cuando el sustrato es el piruvato el NADH se obtiene de la reacción del malato deshidrogenasa. Segundo, 1 mol de gliceraldehido-3-fosfato debe ser isomerizada a DHAP y luego un mol de DHAP puede condensarse a un mol de gliceraldehido-3-fosfato para formar 1 mol de fructosa-1,6-bifosfato en una reacción reversa de la aldolasa. La mayoría de tejidos, no el hígado, no tienen la enzima glucosa-6-fosfatasa y por tanto la glucosa-6-fosfato que se genera en estos tejidos sería un sustrato para la síntesis de glicógeno. En los hepatocitos las reacciones de la glucosa-6-fosfatasa permiten al hígado proveer a la sangre con glucosa libre. Recuerde que debido al alto Km de la glucocinasa hepática la mayoría de la glucosa no será fosforilada y se moverá siguiendo su gradiente de concentración fuera de los hepatocitos a la sangre. Coloque el cursor sobre los intermediarios metabólicos para ver sus estructuras.

Bypass1 De Piruvato a Fosfoenolpiruvato: La conversión de piruvato a PEP requiere la acción de dos enzimas mitocondriales. La primera reacción requiere de ATP y es catalizada por la piruvato carboxilasa

La segunda enzima en la conversión de piruvato a PEP es la PEP carboxicinasa (PEPCK). La PEPCK requiere de GTP en la descarboxilación de OAA para formar PEP. Debido a que la PC incorpora CO₂ al piruvato y subsecuentemente este es liberado en la reacción de la PEPCK, no existe una fijación neta de carbono. Las células humanas contienen cantidades similares de la enzima PEPCK en la mitocondria y en el citosol (designado PEPCK-m y PEPCK-C, respectivamente) por lo que esta segunda reacción de la gluconeogénesis puede realizarse en cualquiera de estos compartimientos celulares.

El resultado de las reacciones es:

 Piruvato + ATP + GTP + H₂O ——> PEP + ADP + GDP + P_i + 2H⁺

Bypass2 Fructosa-1,6-bifosfato a Fructosa-6-bifosfato: La conversión de fructosa-1,6-bifosfato (F1, 6BP) a fructosa-6-bifosfato (F6P) es el reverso de la reacción limitante de la glucólisis. Esta reacción, una simple hidrólisis, es catalizada por la enzima fructosa-1,6-bifosfatasa (F1, 6BFasa). Similar a lo que ocurre en la regulación de la glucólisis en la enzima PFK1, en la gluconeogénesis la reacción de la F1, 6BPasa es el principal punto de control de esta vía.

Bypass3 Glucosa-6-Fosfato (G6P) a glucosa (o Glicógeno): La glucosa-6-fosfato es convertida a glucosa por acción de la glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa). Esta también es una reacción de hidrólisis simple similar a la de la F1,6BPasa. Debido a que el cerebro, el músculo esquelético, así como también otros tejidos no hepáticos, carecen de G6Pasa, cualquier gluconeogénesis que ocurra en estos tejidos no se utiliza para dar glucosa a la sangre. En el hígado, músculo y especialmente el hígado, la G6 P es dirigida a glicógeno si los niveles de azúcar en la sangre son adecuados.

La fosforólisis del glicógeno se lleva a cabo por el glicógeno fosforilasa, mientras que, la síntesis de glicógeno es catalizada por la glicógeno sintasa. La G6P producida en la gluconeogénesis puede ser convertida a glucosa-1-fosfato (G1P) por la fosfoglucosa mutasa (PGM). Luego la G1P es convertida a UDP-glucosa (el sustrato para la síntesis de glicógeno) por la UDP-glucosa fosforilasa, una reacción que requiere la hidrólisis de UTP.

Ciclo de Cori

Es la circulación cíclica de la glucosa y el lactato entre el músculo y el hígado.

Las células musculares se alimentan principalmente de glucosa de sus reservas glucogénicas y sobre todo de la que llega a través de la circulación sanguínea procedente del hígado. Durante el trabajo muscular, en presencia de una gran actividad glucogenolítica anaerobia, se producen grandes cantidades de lactato, que difunde a la sangre para ser llevado al hígado. Ello es debido a que las células musculares carecen de la enzima glucosa-6-fosfatasa, por lo que la glucosa fosforilada no puede salir a la circulación. El lactato en el hígado es convertido nuevamente en glucosa por gluconeogénesis

El Ciclo de Cori es el ciclo de reacciones metabólicas que envuelve dos rutas de transporte de productos entre los músculos y el hígado. A lo largo del ciclo, el glucógeno muscular es desglosado en glucosa y ésta es transformada a piruvato mediante la glucólisis. Este piruvato se transformará en lactato (o ácido láctico) por la vía del metabolismo anaeróbico (por falta de oxígeno en la célula) gracias a la enzima lactato deshidrogenasa. El ácido láctico es transportado hasta el hígado por vía sanguínea y allí es reconvertido a piruvato, y, después, a glucosa a través de la vía anaplerótica. La glucosa puede volver al músculo para servir como fuente de energía inmediata o ser almacenado en forma de glucógeno en el hígado. Este reciclaje del ácido láctico es la base del Ciclo de Cori. Teniendo en cuenta que es un consumidor neto de energía; gasta 4 ATP más que los producidos en la glucólisis, no puede mantenerse de forma indefinida.

Glucosa + 2ADP --> 2 Lactato + 2H+ + 2ATP + 2H20 (músculo)

2 Lactato + 6 ATP + 4 H20 --> Glucosa + 6ADP (hígado)

CONSUMO NETO DE ATP: 4 ATP

Ciclo de Krebs

El ciclo de Krebs (de los ácidos tricarboxílicos o del ácido cítrico) es una vía metabólica presente en todas las células aerobias, es decir, las que utilizan oxígeno como aceptor final de electrones en la respiración celular. En los organismos aerobios las rutas metabólicas responsables de la degradación de los glúcidos, ácidos grasos y aminoácidos convergen en el ciclo de Krebs, que a su vez aporta poder reductor a la cadena respiratoria y libera CO2

Reacciones del ciclo de Krebs:

1)    condensación del oxalacetato con la acetil CoA: La enzima citrato sintasa condensa a la acetil-CoA (2C) con el oxalacetato (4C) para dar una molécula de citrato (6C). Como consecuencia de esta condensación se libera la coenzima A (HSCoA). La reacción es fuertemente exergónica: es irreversible.

2)    isomerización del citrato a isocitrato: La isomerización del citrato en isocitrato ocurre por dos reacciones, que se resumen en una.

3)    oxidación y descarboxilación del isocitrato: El isocitrato es sustrato de la isocitrato deshidrogenasa, enzima que tiene como cofactor un NAD, que forma parte de la cadena respiratoria. En la reacción 3 se resumen dos reacciones a partir de las cuales el isocitrato forma α-cetoglutarato (5C). Para lograr ese producto ocurre una decarboxilación, es decir la liberación de una molécula de CO2, y la reducción de un NAD que permite la formación de 3 ATP.

4)    el α-cetoglutarato se transforma en succinil-CoA: Este paso implica la segunda decarboxilación oxidativa, catalizada por la α-cetoglutarato deshidrogenasa, que lleva a la formación de succinil-CoA (4C). El NAD es la coenzima deshidrogenasa, de manera que se formarán 3 ATP como consecuencia de la actividad de cadena respiratoria.

5)    la succinil-CoA rinde succinato y GTP: La succinil-CoA, es un tioéster de alta energía con un ∆G°′ de hidrólisis de -33.5 KJ.mol-1 aproximadamente. La energía liberada por la ruptura de ese enlace se utiliza para generar un enlace fosfoanhidro entre un fosfato y un GDP para dar 1GTP por fosforilación a nivel de sustrato. En la reacción se libera HSCoA. El GTP se puede convertir en ATP según la siguiente reacción: GTP + ADP GDP + ATP ∆G°′ = 0 KJ.mol- 1

6)    el succinato se transforma en fumarato: El succinato es oxidado a fumarato por la succinado deshidrogenasa, enzima que tiene como cofactor al FAD: seproducen 2ATP en la cadena respiratoria. La enzima usa FAD porque la energía asociada a la reacción no es suficiente para reducir al NAD. El complejo enzimático de la succinato deshidrogenasa es el único del ciclo que está asociado a la membrana mitocondrial de eucariotas, y en la membrana plasmática de procariotas.

7)    el fumarato se hidrata y genera malato: La fumarasa cataliza la adición de agua, es decir la hidratación del fumarato. El producto de la reacción es el malato.

8)    el malato se oxida a oxalacetato: Dada la naturaleza cíclica de la vía, las reacciones en su conjunto conducen a la regeneración del oxalacetato. La malato deshidrogenasa cataliza la oxidación del malato a oxalacetato, con la reducción de un NAD: se forman 3 ATP en la cadena respiratoria. 

RUTAS METABOLICAS

LANZADERA MALATO-ASPARTATO

Permite la transferencia de paredes de electrones y protones (pares de atomos de hidrogeno) hasta la matriz mitocondrial 

cuatro enzimas y dos proteinas transportadoras

• Glutamato transaminasa: GoT1(citosolica) y GoT2 (mitocondrial)
• Malato deshidrogenasa: MDH1(citosolica) y MDH2 (mitocondrial)

Transportador mitocondrial de aspartato-glutamato

Transportador mitocondrial de oxoglutarato se denomina antiporte de malato-a-cetoglutarato

"por cada NADH que entre se produce 3ATP"

LANZADERA GLICEROL 3-FOSFATO

Permite la transferencia de electrones desde NADH hasta la cadena de electrones via FADH

Lo conforma 3 proteinas glicerol 3-P deshidrogenasa una esta en el citosol y la otra en la mitocondria

GPD1 citosolica oxida al NAD

"Por cada NADH que entre se produce 2ATP porque entra por vía FADH"

CADENA DE ELECTRONES

• I = Forma 16 cadenas peso molecular 850 Kdaton nucleotido de flabia tiene entre 6 y 8 centros de hierro capta electrones
• II = Recibe 2 electrones de FAD para transferir a la ubiquinona para convertirlo en ubiquinol mueve 2 protones
• III = formado por 13 cadenas polipeptidicas formado un complejo de peso molecular total aproximadamente 204 KD. Reaccionan irreversibles en condiciones celulares; captan 2 electrones de las 2 moleculas. Transfiere el ubiquinol.
• IV = El oxigeno es el ultimo aceptor de electrones, mueve 4 protones

RUTA GLUCOGENOLISIS 

es un proceso catabolico llevado a cabo en el citosol que consiste en la remoción de un monómero de glucosa de una molécula de glucogeno mediante fosforilacion para producir glucosa 1 fosfato, que después se convertirá en glucosa 6 fosfato, intermediario de la glucolisis. Es antagónica de la glucogenogenesis. Estimulada por el glucagon en el hígado, epinefrina (adrenalina) en el músculo e inhibida por la insulina.

RUTA GLUCOGENESIS

Es una ruta anabólica por la que tienen lugar la síntesis del glucógeno a partir de un precursor simple glucosa 6 P.Se lleva acabo principalmente en el hígado y en menor medida en el musculo.

La UDP Glucosa corresponde a la forma de la glucosa activada metabólicamente para la glucogénesis. Se forma por la incorporación repetida de unidades de glucosa, la que llega en forma de UDP-Glucosa a un partidor de glucógeno preexistente que consiste en la proteína glucogenina, formada por 2 cadenas, que al autoglicosilarse puede unir cada una de sus cadenas a un octámero de glucosas. Para que la glucosa-6-fosfato pueda unirse a la UDP requiere de la participación de dos enzimas, la primera consiste en una glucomutasa que modifica la posición del fosfato a glucosa-1-fosfato, con la cual interactúa la UDP fosforilaza la que cataliza la reacción entre UDP y el anterior sustrato.

La glucogénesis es estímulada por la hormona insulina, secretada por las células β (beta) de los islotes de Langerhans del páncreas y es inhibida por su contrarreguladora, la hormona glucagón.

RUTA FERMENTACIÓN ALCOHÓLICA 

La fermentación alcohólica es un proceso anaeróbico realizado por las levaduras y algunas clases de bacterias. Estos microorganismos transforman el azúcar en alcohol etílico y dióxido de carbono. La fermentación alcohólica, comienza después de que la glucosa entra en la celda. La glucosa se degrada en un ácido pirúvico. Este ácido pirúvico se convierte luego en CO2 y etanol. Los seres humanos han aprovechado este proceso para hacer pan, cerveza, y vino.

RUTA FERMENTACIÓN LÁCTICA

 

 La fermentación láctica es causada por algunos hongos y bacterias. El ácido láctico más importante que producen las bacterias es el lactobacillus. Otras bacterias que produce el ácido láctico son: Leuconostoc,Pediococcus , Estreptococo lactis y Bifidobacteriumbifidus.

Es una ruta metabolica anaerobica que ocurre en el citosol de la celula, en la cual se oxida parcialmente la glucosa para obtener energía y donde el producto de desecho es el acido lactico.

La obtención de acido láctico con enzimas o microorganismos vivos pueden producir isómeros  dextrógiros o levógiros, dependiendo de la enzimas involucrada en el proceso.

RUTA PENTOSA FOSFATO

También conocida como lanzadera de fosfatos de pentosas es una ruta metabólica estrechamente relacionada con la glucolisis, durante la cual se utiliza la glucosa para generar ribosa, que es necesaria para la biosíntesis de nucleótidos y ácidos nucleicos. Además también se obtienen poder reductor en forma de NADPH que se utilizara como coenzima de enzimas propias del metabolismo anabólico.

De esta manera este proceso metabólico, es regulado por la insulina, tiene una doble función ya que la glucosa se usa para formar NADPH, mientras que también se puede transformar en otros componentes del metabolismo, especialmente pentosas, utilizadas para la síntesis de nucleótidos. Así, se forma un puente entre rutas anabólicas y catabólicas de la glucosa.

La ruta de la pentosa fosfato tiene lugar en el citosol y puede dividirse en dos fases:

 Fase oxidativa—se genera NADPH

Fase no oxidativa—se sintetizan pentosas-fosfato y otros monosacáridos –fosfato